胰腺神经内分泌肿瘤治疗策略

文章摘要：神经内分泌肿瘤（NET）是一种起源于神经内分泌细胞的恶性实体肿瘤。最近几年，胰腺神经内分泌瘤（PNETs）患者人数显著提高，这可能与诊断水平的上升有关，也与发病率提升密切相关。大多数PNETs为非功能

神经内分泌肿瘤（NET）是一种起源于神经内分泌细胞的恶性实体肿瘤。最近几年，胰腺神经内分泌瘤（PNETs）患者人数显著提高，这可能与诊断水平的上升有关，也与发病率提升密切相关。大多数PNETs为非功能性肿瘤，85%的PNETs最终会出现远处转移。随着对NET认识的增加，疾病的分类系统也不断完善。根据ENETS/WHO分类，可分为分化良好的神经内分泌瘤（NET，包括G1/G2）和分化差的神经内分泌癌（NEC，指G3）。2017年10月15日，Lewis教授在Onocology上发表了一篇综述，详细介绍了PNETs与治疗相关内容，以下是治疗部分的全部内容。无论是功能性还是非功能性的PNETs，唯一的治愈方法是手术切除。不幸的是，大多数患者会首诊时/之后发展为转移性疾病，所以治疗的目的主要为延长生存期，提高生活质量。肿瘤的功能性、分期可以指导治疗方法的选择，而治疗方法与患者的生存期密切相关。现在，对于晚期PNETs来说，有多种治疗方法，但是最优的治疗顺序尚未确定。但是观察和等待现在已经一般不作为推荐了。由于化疗仍为分化差的神经内分泌癌（NEC）的主要治疗手段，接受手术的患者也十分罕见，在此不做讨论。非转移性PNETs手术切除是区域性肿瘤大小≥2cmPNETs的金标准。即使在需要大血管重建的情况下，手术切除也经常可以治愈或者显著改善PNETs患者的生存期。对于小肿瘤（＜2cm）的患者来说，治疗手段尚存争议。根据患者状态、肿瘤位置、分期、功能性、死亡风险等的不同，治疗方法可包括肿瘤切除术、摘出术、观察等待等等。1肿瘤切除对于肿瘤直径≥2cm的PNETs来说，必须接受肿瘤切除术，术式包括胰十二指肠切除术或胰体尾切除术，联合或不联合脾切除术。由于涉及到胰头、胰尾部的淋巴结引流区易发生转移，胰腺中段切除术一般不作为推荐术式。对于肿瘤小于2cm的PNETs患者来说，肿瘤播散和淋巴结转移的风险是否足够高，以致于需要肿瘤切除仍有争议。淋巴结阳性的患者较阴性患者的预后更差，总生存期（OS）的差异可达10年（4.6年vs14.6年）。肿瘤直径＜1.5-2cm的PNETs患者淋巴结阳性的概率仅为12-13%，所以一些研究对淋巴结切除的价值表示质疑：术前，淋巴结风险的评估经常不准确，一般淋巴结阳性均与肿瘤直径大密切相关。但是对于小肿瘤来说，高Ki67指数、淋巴血管浸润、肿瘤位置（胰头部）等与淋巴结阳性相关的高危因素在术前也应该引起足够重视。2摘出术胰管不临近肿瘤为摘出术的适应证。尤其功能性PNETs恶性程度较低，摘出术是合适的选择。对于肿瘤＜2cm的PNETs来说，复发概率低，行摘出术的预后也较好。如果有可能，非功能性PNETs患者摘出术时也应行淋巴结切除术。3观察由于PNETs的天然惰性，对比手术切除和观察等待的研究实施较为困难，回顾性分析的随访时间较短，并且存在选择偏倚。有限的研究结果表明，小肿瘤患者行观察等待未增加复发人数。对于低危患者，或由于其他原因死亡风险较高，或手术风险大于进展风险的PNETs患者来说，应接受观察等待。转移性PNETsPNETs最好发的转移部位为肝脏。即使接受完全手术切除，仍有转移风险。转移病灶的治疗目的为延缓进展，控制症状。肝转移的治疗取决于原发肿瘤位置、是否有肝外转移和肝脏病灶的大小。手术、放疗、系统治疗的联合治疗经常能够缓解症状，延长患者几年的生存期。1原发肿瘤切除原发肿瘤切除联合肝脏转移灶切除术可以提高患者生存和症状控制。在肝脏转移灶不可切除时，原发肿瘤切除的地位不确定，急需临床研究解决这一问题。对于转移灶不可切除的小肠NETs来说，尽管原发肿瘤切除能预防肠系膜纤维化、肠梗阻、低营养状态的发生，但是原发肿瘤切除的争议更为明显。有一些回顾性分析支持转移性PNETs患者接受原发肿瘤切除术，但是无法避免选择偏倚的发生。这些回顾性分析表明，接受vs不接受原发肿瘤切除患者的OS分别为36-111个月vs12-52个月。这些研究可能提示，不管肝脏转移灶是否可切，原发肿瘤切除仍可使患者获益。这可能与非功能性NETs会分泌活性物质，切除后可以减少局部症状和远处转移有关。所以，在转移性PNETs患者中，原发肿瘤切除也应该作为推荐，经验丰富的手术医生行该术式相关并发症发生率较低。虽然原发肿瘤切除对于转移性PNETs有获益，对于胰头肿瘤来说，术后必须进行干预。在接受胰十二指肠切除术和肝脏动脉栓塞（HAE）的患者来说，肝脓肿的发生率达50%以上。肝脓肿的治疗十分困难，可能会导致死亡。最近专家组成员讨论称，原发肿瘤切除不应用胰十二指肠切除术的术式。但是，大多数胰头/尾原发肿瘤切除患者还是会选择该术式进行治疗。2肝转移细胞减灭术大多数PNETs患者都会出现转移灶，而肝衰是PNETs患者的首要死因，治疗肝转移的目的主要即为减轻肝脏肿瘤负荷。对于肝脏转移诊断时即不可切除情况较为少见，但是仅有1/4的肝转移患者接受了手术治疗。对于肝实质保护的手术可以显著减少并发症和死亡率，即使对于肿瘤负荷非常大的患者来说，效果也很好。保肝手术是肿瘤包膜完好患者的首选。非解剖式切除联合消融治疗也在肿瘤直径较小的肝转移灶中有很好的效果。很多外科医生最近提倡，对于肝脏细胞减灭术应采取70%的阈值（也就是说，细胞减灭术至少减灭70%以上的肿瘤细胞），而不是之前以90%作为阈值，仍然可以使患者生存获益。尽管这样一来，更多更晚期的患者可以进行手术，应用合适的手术方法和联合治疗手段，5年OS仍可达到74%-80%。联合原发肿瘤切除术与肝脏进展时间呈正相关，中位OS可达159个月。这些良好的数据提示，神经内分泌瘤肝脏转移病灶切除，联合或不联合原发肿瘤切除，应该在所有转移性PNETs患者中作为推荐治疗方法。3肝移植肝移植可以在单纯肝转移的PNETs患者中考虑，但是不是标准治疗方案。结果令人较为满意，最终大多数患者仍会复发。系统治疗对于进展期/转移性PNETs来说，已有多种系统治疗方案。系统治疗主要应用在不可切除的大肿瘤或者进展期肿瘤患者中。一些情况下，观察等待为进展期PNETs的最优选择。在完全切除PNETs患者的辅助治疗中，辅助治疗的地位尚不明确。1奥曲肽为基础的治疗生长抑素类似物奥曲肽（包括长效）、兰瑞肽可以与SSTR2/SSTR5结合，现在均已被批准应用于PNETs的治疗。功能性影像可以预测生长抑素类似物的疗效，但是不必要应用其指导治疗。目前，有3个临床研究评估生长抑素类似物在进展期NETs患者中的疗效。PROMID研究对比了长效奥曲肽和安慰剂在消化道（胰腺外）NETs患者的疗效，结果表明其PFS提升8个月以上（14.3个月vs6个月,p=0.00072），但是OS无显著差异；CLARINET研究对比了在分化良好/中度的非功能性NETs（包括PNETs）中兰瑞肽和安慰剂的疗效，结果表明兰瑞肽显著提高了患者的2年PFS（65.1%vs33.1%,p＜0.0001）；第三个临床研究评估了帕瑞肽，一个针对SSTR5的生长抑素类似物，在奥曲肽抵抗患者中的疗效，结果表明其与长效奥曲肽的缓解率（RR）无差异，研究提前终止。对于惰性、非功能性的PNETs患者来说，治疗时机尚存争议。PNETs患者相比与小肠NETs、中分化肿瘤，肝外转移，CgA水平上升的患者来说，生长抑素类似物的疗效有限。指南上推荐在无症状的高肿瘤负荷或缓慢进展的PNETs患者可接受生长抑素类似物治疗。对于肿瘤体积较小的患者来说，这些临床研究的安慰剂组证实，这些肿瘤很可能自行消退。2靶向治疗分子靶向治疗的主要适应证为高度分化的PNETs接受最佳支持治疗或生长抑素抑制剂治疗后进展的患者。根据RCTs研究结果，现有靶向药物对PFS有获益但是OS无获益。目前，舒尼替尼和依维莫司已被批准应用于PNETs。舒尼替尼是一个针对多靶点的TKI，在一项Ⅲ期临床研究结果中，舒尼替尼较安慰剂可以显著提高患者的PFS（11.5个月vs5.5个月），OS有获益的趋势，但无统计学差异（38.6个月vs29.1个月,p=0.094）。但是，69.3%的安慰剂组患者交叉至舒尼替尼组可能影响了OS结果。依维莫司是一种mTOR抑制剂，在转移性PNETs中Ⅱ期临床研究（包括RADIANT-2研究）结果表明，依维莫司组的缓解率可达4-27%，中位PFS为9.3-17.1个月。RADIANT-3研究对比了依维莫司和安慰剂在低/中分化PNETs患者中的疗效，结果表明依维莫司仍能显著延长患者的中位PFS（11个月vs4.6个月），但是OS也无显著差异（44个月vs37.7个月）。该观点在包括肺和其他胃肠道NETs患者的RADIANT-4研究中也得到了证实。联合治疗方案最近也在探索中，一项AllianceⅡ期研究对比了依维莫司±贝伐珠单抗，并联合奥曲肽治疗的有效性和安全性。先期结果表明，加入贝伐珠单抗改善了患者的ORR（31%vs12%,p=0.005），中位PFS也有改善的趋势（16.7个月vs14个月;HR,0.8;95%CI,0.55-1.17,P=0.12），但是OS没有差异。所以该联合方案的地位尚未被确定。近期，对于其他靶点的探索也引起了一系列对驱动基因突变的认识。包括MEN1，DAXX/ATRX，在分化良好肿瘤中的mTOR基因等等。先期研究显示这些基因的突变均可以预测肿瘤的疗效，但是他们的临床应用性尚不明确。目前，PNETs患者的靶向治疗不根据这些基因是否突变对患者进行筛选，也不常规进行这些基因的检测。PNETs靶向治疗研发领域仍然十分活跃。3化疗化疗是症状较重，不可切除的进展期PNETs患者、肿瘤快速生长的患者、接受生长抑素抑制剂/靶向治疗后进展患者的选择。既往，链脲霉素和达卡巴嗪是PNETs患者的首选，ORR可达30-70%，但是这两种药物的毒性均较大。目前推荐的方案为以替莫唑胺为基础的化疗方案，ORR可达24%-45%，PNETs患者与其他胃肠道NETs患者类似，均可能从替莫唑胺中获益。卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）在PNETs患者中的疗效较好，既往临床研究表明，其ORR可达17%-70%，局部缓解率可达65%-97%，中位缓解持续时间为8-20个月。先期的非随机Ⅱ期临床研究表明，CAPTEM方案在PNETs患者中的ORR为45%，临床获益率（CBR）为97%。细胞毒化学药物治疗在高级别，低分化的神经内分泌癌（NEC）中也有较好效果。铂类为基础的化疗（通常联合依托泊苷）是早期/晚期NEC的标准治疗方案。对于高级别的神经内分泌瘤来说，其疗效不明确。这些患者可能不会对铂类为基础的化疗敏感，需要进行MDT讨论选择最优治疗方案。其他治疗方法1HAE肝脏动脉栓塞（HAE）主要用于肿瘤体积较大、进展性或有症状、肝脏病灶为主要担心的PNETs患者的治疗。HAE经常同步/序贯生长抑素类似物进行使用，研究尚未表明最优治疗顺序。化疗药物栓塞（含有多柔比星、链脲霉素、顺铂等的凝胶）和放疗栓塞（Y-90）等对于切断肿瘤的肝脏动脉血供非常有效，并且副反应较小。这些方法未进行过头对头的比较，开展这样的研究也较为困难。各个中心由于自己的偏好治疗方法也不尽相同。在一项入选了18项研究的META分析中表明，动脉内治疗的ORR为39%-95%左右。80%-90%的患者症状缓解，放疗栓塞的ORR可达30-50%，中位OS为22-70个月。生存数据跨度如此之大，可能与治疗时机、联合治疗选择和NETs的异质性有关。2肽受体放射性核素治疗肽受体放射性核素治疗（PRRT）在美国FDA批准仅应用在其他治疗方法进展的患者中。在20世纪90年代PRRT已经基于回顾性分析结果在欧洲应用。最常见的放射性核素为Y-90和LU-177，二者粒子放射和穿透深度均不同。Y-90DOTATOC的回顾性分析入组了1109名患者，接受1-10周期的治疗，缓解的患者OS有明显获益（44.7个月vs18.3个月,p＜0.001）。奥曲肽为基础的影像学为患者生存获益的预测因子（HR,0.45,P＜0.001）。Lu-177DOTATATE目前在Ⅲ期临床研究阶段（NETTER-1），正在对比奥曲肽与Lu-177DOTATATE在腹部NETs患者中的疗效。2016年的中期试验结果表现出较好的前景，LU-177DOTATATE组的PFS未达到，奥曲肽组为8.4个月，ORR为18.8%vs3.0%，前期结果提示OS获益。Y-90和Lu-177对比的有限的研究可能提示Lu-177为更佳选择。目前，多项临床研究正在开展，探究PRRT的有效性与安全性，该治疗方法具有较好的前景。3免疫治疗免疫治疗在黑色素瘤、肺癌患者中取得了巨大成功，在多个瘤种中也进行了临床研究。尽管，NETs免疫治疗的研究尚在早期阶段，但是也有一些初期结果表明NETs具有一定免疫反应。一些Ⅰ/Ⅱ期临床研究已经开展，探究NETs中免疫治疗的疗效。一个探究进展/转移性NETs（包括PNETs）的有效性与安全性的临床研究PDR001已经开始入组（NCT02955069），人们对免疫治疗在NETs患者中的疗效期待很高。